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【医院营养师论文】抗氧化剂在肿瘤防治中的作用

2015-5-13 07:37| 发布者: bianji| 查看: 1212| 评论: 0

摘要: 抗氧化剂在肿瘤防治中的作用 区俊文(广州中医药大学祈福医院营养科,广州511 4 9 5) 【摘要】 目的:现有的资料表明氧化损伤参与了癌症发生和发展的过程,而抗氧化剂对癌症发生及发展的影响一直是炙手可热的研究题材 ...

抗氧化剂在肿瘤防治中的作用

区俊文(广州中医药大学祈福医院营养科,广州511 4 9 5)

【摘要】

目的:现有的资料表明氧化损伤参与了癌症发生和发展的过程,而抗氧化剂对癌症发生及发展的影响一直是炙手可热的研究题材。本文就其在肿瘤发生、发展中的作用做一文献综述。

方法:回顾近年来国内、外发表的抗氧化剂在肿瘤防治过程中的作用机制,对放、化疗的影响的中、英文文献。

结果:目前RCT的资料表明放疗期间使用大剂量的抗氧化剂有可能降低放疗的疗效并缩短患者生存期,具体原因不明。而在化疗期间使用抗氧化剂不会影响化疗药物的疗效,并能减轻化疗的毒副作用。大部分的研究未能证实抗氧化剂在预防癌症发生及降低死亡率方面有任何益处。

结论:化疗期间使用抗氧化剂不会影响化疗药物的疗效,并能减轻化疗的毒副作用。目前大部分的大型随机双盲对照试验未能证实额外补充抗氧化剂能降低癌症的发生率与死亡率。


【关键词】抗氧化剂:肿瘤

Antixoidants in Cancer Prevention 0U
Jun—wen.Department of Clinical Nutrition,Clifford Hospital,
Guangzhou University ofChinese Medicine,Guangzhou 511495,China
Corresponding author."0U^胛一wen,Email:bcdefgh2325@126.com
【Abstract】Objective Existing data indicate that oxidative damage involved in the process of
cancer development and progression.The impact of antioxidants on cancer occurrence and development has
been a hot research topic.In this paper.we review the literature of the effect of antioxidants on the cancer
development and progression.Methods We review the domestic and foreign published literature of
antioxidants on the mechanism of cancer
occurrence,and the effect of antioxidants on cancer patients
during radiotherapy and chemotherapy.Results Current studies show that using high doses ofantioxidants
during radiotherapy may reduce the anti-cancer effects from radiotherapy,and shorten the survival time.
However.the mechanism iS unknown.Use of antioxidants during chemotherapy does not affect the efficacy
of chemotherapy.and can reduce the side effects from it.Most of the studies failed to confirm that anti.
oxidants have
any benefits in the prevention of cancer.Conclusion Use of antioxidants during
chemotherapy does not affect the efficacy of chemotherapy,and can reduce the side effects from
chemotherapy.Currently.most of the 1arge randomized double.blind controlled trial failed to confirm that
antioxidant supplements can decrease incidence and mortality of cancer.
【Key words】 Antioxidant;Cancer
近年来,随着人们对肿瘤的深入认识与公共卫生的宣传,各种单一或复合维生素、复合矿物质以及植物提取物等补充剂在人们日常保健生活中占据着重要的地位。据美国在2000年的统计数据显示,约有35%的美国人每天会服用各种复合维生素或矿物质补充剂以预防癌症和各种慢性疾病
”1。观察性研究及流行病学调查表明增加蔬菜、水果的摄入量能降低癌症的发病率及死亡率。而蔬菜、水果是所有食物中含抗氧化剂最多的。因此,抗氧化剂对癌症发生及发展的影响这一课题激起了研究人员浓厚的兴趣。为了拟定对大众健康有意义的合适补充剂量,国内及其他一些国家在最近20年就这个问题开展了多个大型随机、对照、双盲、安慰剂的研
,最终结论也不尽相


1氧化损伤与癌症


尽管我们对肿瘤的病因学尚未能完全了解,但现有的资料表明,氧化损伤参与了癌症发生和发展的过程。人体每天都在产生活性氧和自由基。活性氧是指氧的代谢产物和含氧的反应产物,包括氧自由基和非自由基活性氧物质,例如超氧阴离子、羟基自由基、过氧化氢等。在正常情况下,机体能通过多种途径将它们清除,体内的氧化与抗氧化系统通常处于一种动态平衡的状
态。当氧自由基生成过多,抗氧化剂的活性下降或水平较低时,机体处于过度氧负荷的情况下,氧自由基会导致基因突变。Irani等旺1发现在原癌基因ras致癌的成纤维细胞中超氧阴离子水平显著增高,认为超氧阴离子在高浓度时会使细胞生长失控,最终引发癌变。氧自由基与DNA分子结合之后,形成具有氧化损伤作用的产物:8一羟基(脱氧)鸟嘌呤(8一OhdG)。此产物能导致DNA的GC和TA易位,这种易位被证实能激活癌基因ras。同样的,氧自由基也能导致抑癌基因P53的GC和TA易位,形成突变型的P53,最终导致抑癌作用消失;其次,羟基自由基能诱导DNA单/双链断裂、染色体畸变、直接损伤DNA链。如果损伤的DNA未能及时修复或被错误修复,则会造成突变,导致遗传信息的改变,从而启动癌症的发生。而且有研究表明,自由基能促进化学致癌剂启动的癌细胞增殖p1。除此以外,氧自由基对蛋白质的损伤往往是不可逆的,会导致蛋白质不能折叠,使氨基酸氧化、脱羧、脱氨,并造成其结构损伤。损伤的蛋白质不断的加成反应形成多聚物造成更大范围的损伤。活性氧自由基还会启动脂质过氧化反应,使细胞膜的有序结构扭曲紊乱,镶嵌于膜中的蛋白分子与多糖可因移位或受过氧化损伤而失活,导致信息传递的功能障碍141。因此,氧自由基对核酸、蛋白质、脂肪的损伤,以及对细胞因子的异常编码等都参与了细胞突变,组织癌变的过程”1,见图1。


图1氧自由基参与癌变的过程


2什么是抗氧化剂?
抗氧化剂是指具有阻断自由基链反应中链引发和链增长的过程,并能清除氧自由基的一类化合物。生理上,抗氧化剂包括抗氧化酶、内源性抗氧化剂与外源性抗氧化剂。而根据抗氧化剂不同的特点,可以分为酶类抗氧化剂:超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽过氧化酶(glutathioneP e roxida s e,GSH—Px)、谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase,GR);非酶类抗氧化剂:谷胱甘肽、维生素A、维生素c、维生素E、类胡萝卜素等。根据溶解性的不同,也可以分为水溶性抗氧化剂,如维生素C、谷胱甘肽等;脂溶性抗氧化剂:维生素A、E、D等。除此以外,体内具有抗氧化作用的物质还有多,如辅酶Q、褪黑素等;构成抗氧化酶系成分的必需微量元素如锌、硒等;以及多种植物化学物,如大豆异黄酮、银杏黄酮苷、茶多酚、花青素等川。


3抗氧化剂预防癌症的作用机制
抗氧化剂预防癌症的发生和发展是通过抑制细胞的增殖及血管生成,促进癌细胞的凋亡来实现的,其具体的作用机制考虑与以下几点有关”1:①作为预防因子抑制自由基的形成;②诱导体内抗氧化酶的活性,调节I、II相解毒酶,抑制致癌物的代谢活化;③抑制链引发和或链增长;④减少DNA多聚物的形成,抑制癌基因的激活,减少癌基因的复制;⑤减轻氧自由基对DNA的损伤,并能修复受损的DNA;⑥纠正氧化损伤引发的细胞因子的错误信息传递,抑制癌细胞的异常增
殖。


4抗氧化剂对肿瘤放疗、化疗的影响
就抗氧化剂是否会影响放疗的疗效等问题,Bairati等开展了一项大型的随机对照研究,并从不同的角度进行分析。540例头颈部肿瘤患者被随机分为两组,治疗组在接受放疗的同时服用d一生育酚(300U/d)、B一胡萝卜素(30mg/d),对照组在放疗同时接受安慰剂,所有患者均持续口服3年。为期52个月的追踪结果提示:治疗组在放疗期间口腔黏膜炎的发生率低于对照组,然而肿瘤局部复发率高于对照组∞1。部分患者由于伦理的原因暂停使用B一胡萝卜素,在联合使用放疗与仅一生育酚的患者中,二重癌发生率以及局部复发率高于对照组;当停用d一生育酚以后,其发生率下降”1,并提示抗氧化剂的补充会缩短这类患者的总体生存期”1。Meyer等一1更深入分析是否有其他因素干扰上述结果,发现在上述人群中,放疗期间既抽烟又服用抗氧化剂的患者,死亡率高于非吸烟人群。Ferreira等”0l将54例患头颈部肿瘤并接受放疗的患者随机分为两组,治疗组在放疗的基础上添加维生素E400mg,对照组则在放疗同时服用安慰剂。结果提示维生素E能有效改善患者接受放疗期
间引起的口腔黏膜炎(发生率相较对照组降低36%)。然而,治疗组患者的2年生存率却低于对照组(32%VS 63%,P=0.13)。尽管两组患者生存率差异没有统计学意义,但是考虑到患者在分组时受到肿瘤分期的影响,此结论仍引起了研究人员的高度关注。Pathak等””将136例Ⅲ一Ⅳ期非小细胞肺癌患者随机分为两组,治疗组在接受化疗(紫杉醇、卡泊)的同时服用维生素c(6100mg/d)、维生素E(1050mg/d)、B一胡萝卜素(60mg/d)。结果提示,两组的完全缓解(eomplete response,cR)、部分缓解(portial response,PR)、中位生存期以及对化疗药物毒性的影响等指标差异均无统计学意义。Lissoni等“21对250例患实体肿瘤合并远处转移的一项研究指出,褪黑素能有效减轻由化疗药物引起的毒性不良反应,并能提高PR、CR以及1年生存率。该作者的另一项研究”3】也获得相似结论:针对100例患非小细胞肺癌合并远处转移的患者,治疗组在接受顺铂与足叶乙甙化疗同时服用20mg褪黑素,其5年生存率高于对照组,治疗组患者的肿瘤缩小也较对照组明显。褪黑素还能减轻由化疗引起的神经毒性、体重减轻、乏力、骨髓抑制等毒性反应。上述RCT的资料表明放疗期间额外补充抗氧化剂有可能降低放疗的疗效并缩短患者生存期,具体原因不明。而在化疗期间使用抗氧化剂,不会影响化疗药物的疗效,并能减轻化疗的毒性不良反应。关于抗氧化剂在放、化疗期间是否应该常规使用,以及如何使用(种类的选择、剂量的把握、使用的时机)等问题,仍需进一步的探讨。


5部分大型随机、对照、双盲试验的结果

在20世纪80年代,中国医学科学院与美国国家癌症研究所合作,在河南省林县进行了1项为期6年的大规模、随机、对照、双盲、安慰剂试验(LinXian Trial),这是我国首次用随机人群证实补充复合抗氧化剂能显著降低癌症的发病率和死亡率的研究。该研究纳入29 584名40~69岁的当地居民,选择林县是因为当地居民的各项营养素摄取量普遍较低,而且是全世界闻名的食管癌高发地区。研究者将受试对象分为4组,分别给予视黄酸与锌,核黄素与烟酸,维生素C与钼,B一胡萝卜素、维生素E与硒。结果表明,每日补充13一胡萝卜素15rag、仅一生育酚30mg、硒酵母50mg混合抗氧化剂的人群,总的癌症死亡率下降13%”41。在河南林县的另一项营养干预研究中””,针对年龄在40~69岁的33 1 8名经过病理证实存在食管不典型增生的对象,将他们随机分为2组,一组每日补充14种维生素与12种矿物质,剂量是营养素每日推荐量(recommended daily allowence,RDAs)的2~3倍;另一组给予安慰剂。干预6年以后发现,与安慰组相比,干预组总的癌症死亡率降低4%,不典型增生的死亡率降低7%,食管鳞癌的死亡率降低16%。在停用复合抗氧化剂之后的10年随访中,该组人群仍表现出相对较低的癌症发病率。基于13一胡萝卜素既具有抗氧化作用,又具有促氧化效应的双重性,关于它的El服补充剂是否能有效预防癌症这一问题备受学者们的关注。国外的两项大型干预试验(Alpha—Tocopherol,Beta—
Carotene Cancer Prevention)【61和CARET(Caroteneand RetinolEfficacy Trial)所获得的结果并没能达到人们的预期。芬兰的ATBC研究”卅是一项随机、对照、前瞻性的干预研究,将29 133名50~69岁的吸烟男性随机分为4组,一组给予B一胡萝卜素(20mg/d),一组给予维生素E(50mg/d),一组给予两者联合应用,对照组给予安慰剂。随访6年时间,结果发现单纯几服13一胡萝卜素的受试人员肺癌发病率比其他组人员增高16%,在干预试验中断后的3年随访过程中,这组人员的肺癌发病率仍较对照组高17%””。之后,在美国进行的关于视黄醇与13一胡萝卜素的CARET研究则是一项随机、对照、流行病学研究,结果提示,口服13一胡萝卜素
(30mg/d)与视黄醇(25 000U/d)组的人员在干预4年后,其肺癌发病率增高39%”引,并且在停止干预试验的6年后,这组人群的肺癌发病率仍然偏高,尽管与对照组相比差异无统计学意义”…。进一步分析参与这项试验的人群的特点,其中78%是正在或曾经吸烟者,22%是石棉接触者。以上2项研究的结论让学者ffllll常震惊,因为过去流行病学的调查提示,富含13一胡萝卜素的膳食能降低癌症的发生口”。另一项由法国学者进行的随机对照双盲安慰剂研究SU.VI.MAX(Supplementation en Vitamines etMineraux Antioxydants)Ⅲ1对5141名男性进行了8年时间的观察,最终发现额外服用维生素c(120mg/d)、维生素E(30mg/d)、B一胡萝卜素(6mg/d)、硒(100IX g/d)、锌(20mg/d)补充剂组的人员中,总前列腺癌抗原(Total prostate specificantigen,TPSA)<3斗g/L者的前列腺癌发病率显著低于安慰剂组,而TPSA>3斗g/L者的前列腺癌发病率与安慰剂组比较,差异无统计学意义。营养预防癌症研究NPC(Nutritional Preventionof Cancer Trial)研究的次要终点结果显示,
TPSA≤4斗g/L的男性每天补充200斗g的硒酵母,预防前列腺癌发生的作用显著雎列。ATBC研究表明,每天补充仪一生育酚50mg使前列腺癌的发病率降低32%旺”。由美国国家癌症研究所承担的随机、双盲、安慰剂、对照的临床试验SELECT(Seleniumand Vitamin E Cancer Prevention Trial)”41则是基于NPC与ATBC的研究结果设计而成。这项研究研究了维生素E与硒联合使用或单独使用对主要终点为前列腺癌,次要终点为肺癌、结直肠癌发病率及死亡率的影响,旨在进一步了解维生素E与硒联合使用或单独使用能否降低前列腺癌或其他部位癌症的发病率。该研究人选35 533名受试者,纳人年龄≥50岁的非裔美国人以及年龄>55岁的美国男性,平均TPSA≤4斗g/L。受试者被随机分为4组,一组给予硒(200斗g/d),一组给予仪一生育酚(400U/d),一组两者联合使用,一组使用安慰剂。随访观察1 2年,其中7年为干预期。Lippman等口51于2009年报道了5.46年的随访结果,认为无论是单独使用维生素E或硒还是两者联合使用,均未发现它们对健康男性有任何预防前列腺癌发生的作用。
上述大型的RCT研究结果,除了LinXianTrial,均未能证实抗氧化剂在预防癌症发生及降低死亡率方面有任何益处,而LinXian Trial选择的受试者本身具有营养素缺乏的问题。


6小结
Aditya等”617:2008年发表了一篇Meta分析,通过对12项RCT研究进行荟萃分析,指出:B一胡萝卜素会增加吸烟人群的肿瘤发病率,维生素E对肿瘤发病率无影响,而补充硒制剂能降低肿瘤的发病率,尤其在男性人群中更为明显。观察性研究及流行病学的调查结果大都提示,摄取富含抗氧化剂的蔬菜、水果能降低各种肿瘤的发病率。然而,相比上述的研究而言,针对营养素为主的RCT研究结果令人沮丧,考虑原因可能是与RcT研究的单个营养素或3—4个复合营养素相比,蔬菜、水果中含有我们已知及未知的不同种类的抗氧化物、矿物质以及植物化学物,上述物质相互间是否起到叠加、增强的作用不得而知,所以其结论不一也是意料之中。而不同的人群对试验也表现出相互矛盾的结果,原因也有很多,比如试验设计的不统一性,选择受试对象的年龄、性别、健康状况,选择抗氧化剂的种类、使用方法、具体剂型、剂量,持续时间,研究人员在操作和统计上的误差等。这些都反映出我们仍未完全了解抗氧化剂的作用机制,还需要继续深入的探索。为了能拟定适合大众的具有预防肿瘤发生的合适的种类及补充剂量,我们还有很长的路要走。


原文发表在:肿瘤代谢与营养电子杂志2014年6月第1卷第1期


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